肉瘤！请记住29%和34%！

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根据2020最新数据显示：肉瘤，29%存在病理诊断不明确或诊断错误，34%存在潜在可靶向基因突变，具有靶向治疗的可能。

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⑴ 肉瘤是一种源于间叶组织的恶性肿瘤，可发生于身体的任何部位，例如骨骼（骨肿瘤）或软组织（也称为结缔组织，软组织肿瘤）；

❒ 60%发生于手臂或腿部；

❒ 30%发生于躯干或腹部；

❒ 10%发生于头部或颈部。

▲ 肉瘤主要发生部位

*注意的是，2020年4月出版的WHO软组织和骨肿瘤分类第五版，将肉瘤分类为三部分：骨肿瘤，软组织肿瘤及骨和软组织未分化小圆细胞肉瘤（如EWSR1-非ETS融合的圆形细胞肉瘤等）；¹

⑵ 肉瘤的流行病学数据显示，软组织肉瘤的发生率（87.3%）远高于骨肿瘤（12.7%）；²

▲ 肉瘤的流行病学

⑶ 儿童和成人均可能发生肉瘤，但它较为罕见，在成人癌症中约占1%，在儿童癌症中约占15%；³

⑷ 肉瘤是一种融合/重排变异高发的肿瘤（与血液肿瘤类似），有70多种亚型，不借助于分子检测，有时很难进行准（病）确（理）分（诊）型（断）；

⑸ 肉瘤治疗取决于肉瘤的亚型、部位和其他因素，准确分型是肉瘤精准治疗的前提和基础（可惜，依然普遍存在“一刀切”的范例）；

⑹ 近年来，肉瘤的分子病理学发展十分迅速，不仅在传统的诊断和鉴定诊断中起了十分重要的作用，在指导临床制定软组织和骨肿瘤治疗策略和预测肿瘤生物学行为等方面也发挥着重要的角色。另一方面，基于分子异常的新病种报道也在不断涌现，肿瘤分类的基础正在从形态学分类转向分子分类；⁴

NGS助力诊断

⑺ 最新的《2019年CSCO软组织肉瘤诊疗指南》（无2020版），《2020年CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南》，《2020年NCCN软组织肉瘤指南》，《2021年NCCN骨肿瘤指南》，《2019年版软组织和骨肿瘤分子病理学检测专家共识》等推荐NGS测序（或基因测序）用于肉瘤的辅助诊断（多个肉瘤亚型存在明确的基因融合/重排等，通过基因测序可以发现这些分子特征，辅助病理诊断）；^4,5,6,7,8

▲ NCCN指南中部分肉瘤基因变异特征

▲ CSCO指南推荐基因测序

⑻ 2017年ASCO年会上，MSKCC公布了一项基于NGS检测技术（F1HEME，DNA+RNA）的肉瘤（软组织肉瘤+骨肉瘤）大样本研究数据（5,749例），结果显示8%的肉瘤患者存在病理诊断不明确或诊断错误：其中，2%为纠正原诊断错误（检测到特异性分子变异，纠正原诊断错误），4%为高度怀疑诊断错误（缺乏特异性分子变异的佐证，高度怀疑诊断错误），2%为进一步确诊（检测到特异性分子变异，进一步明确了亚型）；⁹

▲ NGS修正了8%的肉瘤误诊或诊断不明

⑼ 亦有研究显示，在未分化肉瘤中，结合基因检测（DNA+RNA），约10%（8/76）会被重新分类诊断；¹⁰

▲ 10%未分化肉瘤被重新分类诊断

⑽ 2020年ASCO年会上公布了中国肉瘤患者使用NGS（YS panel）检测诊断的数据情况，结果显示29%的初始诊断结果因NGS检出的融合而发生改变，研究者认为NGS（DNA+RNA）应被高度推荐用于肉瘤的准确诊断，特别是NTRK重排梭形细胞肉瘤，其中大部分是根据NGS鉴定的融合来确诊的；¹¹

▲ 最新数据显示29%肉瘤误诊或诊断不明

NGS助力治疗

⑾ 《2019年版软组织和骨肿瘤分子病理学检测专家共识》等推荐NGS测序（或基因测序）用于肉瘤的靶向或免疫治疗指导：目前能应用靶向或免疫治疗的软组织和骨肿瘤类型还十分有限，除了骨巨细胞瘤、胃肠道间质瘤和炎性肌纤维母细胞瘤等有限的几种肿瘤以外，大多数尚处在临床试验中，但有着令人鼓舞的应用前景（明确亚型亦有助于预测化疗治疗敏感性）；⁴

▲ 《2019年版软组织和骨肿瘤分子病理学检测专家共识》

⑿ 2017年ASCO年会上，MSKCC公布了一项基于NGS检测技术（F1HEME，DNA+RNA）的肉瘤（软组织肉瘤+骨肉瘤）大样本研究数据（5,749例），结果显示59%的肉瘤患者存在用药相关变异，其中57%为潜在可靶向基因突变，具有靶向治疗的可能：8%为一类证据，9%为二类证据，40%为三类证据；2%为药物耐药基因突变。⁹

▲ NGS显示59%肉瘤存在用药相关变异

⒀ 既往基于NGS检测技术的肉瘤数据显示，49.1%？40%？41%？61%？42%？31%？60%？肉瘤患者存在潜在可靶向基因突变，具有靶向治疗的可能；新型的治疗相关基因变异（Treatment-Linked Alterations，TLA）包括包括AKT，ESR1，BRCA，NTRK，PTCH1，SMARCB1等；^9,12

▲ 评估潜在靶向治疗的肉瘤NGS研究

⒁ 2020年11月中旬，2020年软组织肿瘤学学会会议上海报展示中分享的回顾性数据显示，NGS技术证明34%的肉瘤具有潜在可靶向基因突变，具有靶向治疗的可能；此外，亦发现与既往年份相比，2019年使用NGS检测的肉瘤患者显著增加，且可用药突变的发生率随时间增加。¹³

▲ 最新数据显示34%肉瘤存在可靶向基因变异

肉瘤检测方法

⒂ 既然肉瘤是一种融合/重排变异高发的肿瘤（与血液肿瘤类似），有70多种亚型，所以，NGS肯定是最合适检测方法，且DNA+RNA是肉瘤最佳检测方案（对于IHC，FISH，RT-PCR，DNA-based NGS，RNA-based NGS等方法检测基因融合/重排的优劣势已科普多次，在此不再赘述），目前，子宫肉瘤及NSCLC等NCCN指南已推荐RNA-seq检测基因融合变异；

⒃ NGS大panel是一种改善肉瘤诊断和治疗的可行且具有成本效益的方法，总体而言，NGS panel的灵敏度为97%，特异性为100%，失败率为0%。¹⁴

⒄ 肿瘤NGS检测领域的先驱Foundation Medicine开发了F1CDx，针对所有的实体瘤；但是针对肉瘤，他们另外开发了 F1HEME（406个基因DNA+265个基因RNA）用于检测肉瘤和血液肿瘤（及实体瘤），可见肉瘤患者需要选择合适的肉瘤产品（DNA+RNA检测产品），而不是看市场宣传的泛实体瘤NGS大panel就直接选择，这如同选择F1CDx来检测肉瘤一样（覆盖基因和检测内容并不一样，并不适合肉瘤患者）；¹⁵

▲ F1HEME DNA+RNA产品检测肉瘤

⒅ 国内可检测肉瘤且拥有可代表中国肉瘤患者基因特征数据的基因检测公司并不多，根据公开信息显示，至本医疗2017年率先推出了首个DNA+RNA肉瘤 NGS 大Panel检测产品，并于2018年启动肉瘤RWS研究；¹⁶ 此后世和，泛生子，元码，吉因加等公司相继推出肉瘤DNA+RNA NGS大panel检测产品（或RNA-seq）；目前国内DNA+RNA NGS panel技术最成熟的是恒特基因。

⒆ 肉瘤，领域并不大（每年新发数万例），谁能贴上这个标签？

参考资料： 

1. WHO软组织和骨肿瘤分类第五版.

2. Burningham, Z., Hashibe, M., Spector, L. et al. The Epidemiology of Sarcoma. Clin Sarcoma Res 2, 14 (2012).

3.DOI: 10.1200/PO.18.00261 JCO Precision Oncology - published online October 19, 2018

4.《2019年版软组织和骨肿瘤分子病理学检测专家共识》.中华病理学杂志.2019.48(7):505-509.

5.《2019年CSCO软组织肉瘤诊疗指南》

6.《2020年CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南》

7.《2020年NCCN软组织肉瘤指南》

8.《2021年NCCN骨肿瘤指南》

9.DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11001 Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl (May 20, 2017) 11001-11001.

10.Steele CD, Tarabichi M, Oukrif D, et al. Undifferentiated Sarcomas Develop through Distinct Evolutionary Pathways. Cancer Cell. 2019;35(3):441-456.e8. 

11.DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.e23528 Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl Published online May 25, 2020.

12.Carmagnani Pestana Roberto,Groisberg Roman,Roszik Jason et al. Precision Oncology in Sarcomas: Divide and Conquer.[J] .JCO Precis Oncol, 2019, 3: undefined.

13.Schulte B, Katam N, Behdad A, et al. Impact of next-generation sequencing (NGS) on the treatment of patients with sarcoma. Presented at: 2020 Connective Tissue Oncology Society meeting; November 18-21, 2020; Virtual. Poster 106.

14.McConnell, L., Houghton, O., Stewart, P. et al. A novel next generation sequencing approach to improve sarcoma diagnosis. Mod Pathol 33, 1350–1359 (2020).

15.https://www.foundationmedicine.com/portfolio

16.https://mp.weixin.qq.com/s/Jjnnstqw87Vfu5hSxQSgsQ.

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